Una noche cualquiera, una niña llamada Amelia Pond recibe la "accidental "visita de El Doctor, un extraño personaje que viaja por el tiempo y el espacio a bordo de una cabina telefónica que termina estrellandose en su jardín. Mientras ella le muestra una grieta en la pared de su cuarto, éste recibe un mensaje de alerta que le obligará a partir de inmediato, no sin antes prometer que volverá en unos minutos. Desafortunadamente pasan 12 años antes de que se encuentren de nuevo y tomen una desción que cambiará para siempre el rumbo de sus días.

En el futuro lejano, El Doctor y Amy Pond llegan a la Starship UK, una colonia espacial que contiene la población del Reino Unido que ha abandonado el planeta para escapar de unas letales llamaradas solares. Explorando el lugar, pasan junto a una niña que llora sin cesar y a quien todos ignoran a propósito, El Doctor, habiendo descubierto que la nave no parece funcionar con motores normales, le dice a Amy que la siga mientras él explora la sala de motores. Allí, descubre que los controles son falsos y se topa con una mujer enmascarada llamada Liz 10, que también se ha dado cuenta de esa rareza y de la identidad del Doctor.

En esta ocasión, la TARDIS se encuetra en la sala del consejo de guerra durante el Blitz de la Segunda Guerra Mundial, un mes después de que Winston Churchill le hiciera la llamada de ayuda al Doctor, pero éste llega tarde y Churchill echa mano de los avances científicos del profesor Edwin Bracewell, incluyendo unos dispositivos robóticos que ellos llaman "Soldados de Hierro", a quienes el Doctor reconoce inmediatamente como sus archienemigos, los Daleks. Después de fingir demencia sobre sus verdaderos propósitos, finalmente revelan sus intenciones, matando a varios guardias y revelando que Bracewell es un androide.

En este capítulo, Amy y El Doctor viajan al Delirium Archive, un museo del futuro lejano donde descubren un mensaje de la Doctora River Song escrito en antiguo idioma gallifreyano (el idioma natal del Doctor) en una caja negra dañada de la nave estelar Byzantium, 12.000 años atrás en ese momento. Estas señales son indicios de que hay una relación especial entre ellos y que no es la primera vez sus vidas se cruzan sin que el mismo Doctor tenga recuerdo de ello.

Hace ya 5 años que Amy y Rory dejaron de viajar con el Doctor, están felizmente casados y a punto de tener su primer bebé. Ahora viven en un pequeño pueblo aparentemente tranquilos y lejos de aquellas aventuras que pusieron tantas veces sus vidas al límite, lo que no saben es que están bajo asedio de los Eknodines, una raza alienígena que utiliza un aspecto de anciano inocente para convertirte en polvo escupiéndote un líquido corrosivo. A esto se suma un agradable cantar de pájaros que los sumerge en un profundo sueño, llevándolos sin saber a otra realidad en donde todo parece ser normal hasta que la fatalidad los alcanza de nuevo. Ahora, con la ayuda del Doctor, deben elegir cual es el sueño y cuál es la realidad, pero si eligen mal, morirán en ambos planos para siempre.

Amy, Rory y el Doctor organizan un viaje a Rio de Janeiro, pero accidentalmente caen en Cwmtaff, un pueblo galés en el año 2020. Allí encuentran una operación minera dirigida por la doctora Nasreen Chaudhry, quien junto a otros lugareños investigan la desaparición de cuerpos en el cementerio de una iglesia cercana. Pero todo se complica aún más, cuando un temblor hace que la tierra se abra y Amy junto con uno de los mineros caen. El Doctor asegura que los minerales formaron un sistema de defensa bioreactiva que surge por la perforación.

Cuando El Doctor y la geóloga Nasreen Chaudhry llegan en la TARDIS a la inmensa civilización subterranea de los Silurians, son capturados y llevados ante el doctor Silurian, Malohkeh. La hostilidad de los Silurians aumenta cuando el Doctor recuerda que en sus encuentros anteriores, los humanos acaban con una raza similar de humanoides reptiles, es decir, sus ancestros, por lo cual ahora cobran venganza. Cuando Malokeh se da cuenta de que el Doctor no es humano, le perdona la vida ordenando a su vez que los demás sean ejecutados y les escoltan hasta una corte Silurian para recibir su veredicto.

El Doctor lleva a Amy al Musée d'Orsay en París, donde admiran el trabajo del pintor Vincent van Gogh y descubren una figura alienígena en la ventana de la pintura La iglesia de Auvers-sur-Oise, así que deberán hablar con él sobre ese cuadro para ver de qué se trata. Lo encuentran en el año de 1890 en una cafetería en Arles como un hombre solitario, deprimido y de mala reputación. Ya en su casa, Vincent confiesa que sus trabajos apenas tienen valor para nadie pero que el universo está lleno de maravillas que debe pintar, y les asegura puede "oír los colores". La verdadera aventura comienza cuando Amy sale al patio y es atacada por una bestia que sólo Vincent puede ver, al dibujarla para el Doctor, este la identifica como un Krafayis al que hay que cazar, luchando en el camino con sus propios demonios y pesares internos.

En un viaje fallido a bordo de la TARDIS, Amy y el Doctor se separan. A distancia, tendrán que esforzarse por establecer contacto entre sí y resolver el misterioso caso de un inquilino incómodo en la planta alta de un departamento que parece ser normal pero en realidad dista mucho de serlo. Con el Doctor tratando de ser un humano normal, Craig (su compañero de cuarto) tratando de decirle a su mejor amiga que en realidad está enamorado de ella y Amy piloteando la TARDIS sola, no puede tratarse de otra cosa más que un terrible enredo entre el tiempo, el espacio y un misterioso inquilino que habita el segundo e inexistente piso.

El Doctor y Amy, siguen un mensaje de River Song y llegan a la Bretaña romana en el año 102 d.C., donde la encuentran fingiendo ser Cleopatra y les muestra un cuadro de Vincent Van Gogh titulado La Pandórica se abre, en el que se observa la TARDIS explotando. El Doctor se da cuenta de que la "Pandórica" es un una prisión de leyenda en la que se supone está la criatura más mortífera del universo y que debe estar guardada en una localización memorable cerca de las coordenadas: Stonehenge.

En el capítulo anterior, el Doctor fue encerrado en la Pandórica, una trampa creada por sus peores enemigos,los Daleks. Por otro lado, River Song estaba dentro de la TARDIS cuando explotó, y una versión de Rory ha matado de un tiro a su amada Amy. Ésta explosión ha provocado que la historia del mundo se modifique y que salvo la Tierra, su Luna y el Sol, todo lo demás sea un vacío y oscuro infinito.

Justo cuando pensaban que se habían librado temporalmente de los ángeles que casi les quitan la vida, El Doctor, Amy y River Song se encuentran atrapados en un bosque artificial dentro de la nave Byzantium y se dan cuenta de que la molestia que sentía Amy dentro del ojo era un ángel que había logrado entrar en su mente y que acabaría por matarla si no cerraba los ojos permanentemente, al menos hasta que encontraran la manera de librarse definitivamente de ellos. Aunado a esto, Amy trata de seducir al Doctor dando indicios de que duda en continuar la relación con su prometido Rory Williams, con quien ya está a punto de casarse.

Dado lo revelador de las intenciones de Amy para con el Doctor, éste último decide organizar un viaje romántico para ella y su prometido en Venecia de 1580 pero pronto se encuentran en problemas, ya que la patrona de la ciudad, Signora Rosanna Calvierri, afirma que la peste negra se desata sin control fuera de Venecia. El Doctor dice que esto es falso y que parece que ella está usando la plaga como excusa para sellar la ciudad. Mientras investigan, se encuentran con Guido, un constructor de barcos cuya hija Isabella no se ha puesto en contacto con él desde que la matriculó en la escuela para señoritas de Calvierri.

En esta ocasión, la TARDIS se encuetra en la sala del consejo de guerra durante el Blitz de la Segunda Guerra Mundial, un mes después de que Winston Churchill le hiciera la llamada de ayuda al Doctor, pero éste llega tarde y Churchill echa mano de los avances científicos del profesor Edwin Bracewell, incluyendo unos dispositivos robóticos que ellos llaman "Soldados de Hierro", a quienes el Doctor reconoce inmediatamente como sus archienemigos, los Daleks. Después de fingir demencia sobre sus verdaderos propósitos, finalmente revelan sus intenciones, matando a varios guardias y revelando que Bracewell es un androide.

En este capítulo, Amy y El Doctor viajan al Delirium Archive, un museo del futuro lejano donde descubren un mensaje de la Doctora River Song escrito en antiguo idioma gallifreyano (el idioma natal del Doctor) en una caja negra dañada de la nave estelar Byzantium, 12.000 años atrás en ese momento. Estas señales son indicios de que hay una relación especial entre ellos y que no es la primera vez sus vidas se cruzan sin que el mismo Doctor tenga recuerdo de ello.

Justo cuando pensaban que se habían librado temporalmente de los ángeles que casi les quitan la vida, El Doctor, Amy y River Song se encuentran atrapados en un bosque artificial dentro de la nave Byzantium y se dan cuenta de que la molestia que sentía Amy dentro del ojo era un ángel que había logrado entrar en su mente y que acabaría por matarla si no cerraba los ojos permanentemente, al menos hasta que encontraran la manera de librarse definitivamente de ellos. Aunado a esto, Amy trata de seducir al Doctor dando indicios de que duda en continuar la relación con su prometido Rory Williams, con quien ya está a punto de casarse.

Dado lo revelador de las intenciones de Amy para con el Doctor, éste último decide organizar un viaje romántico para ella y su prometido en Venecia de 1580 pero pronto se encuentran en problemas, ya que la patrona de la ciudad, Signora Rosanna Calvierri, afirma que la peste negra se desata sin control fuera de Venecia. El Doctor dice que esto es falso y que parece que ella está usando la plaga como excusa para sellar la ciudad. Mientras investigan, se encuentran con Guido, un constructor de barcos cuya hija Isabella no se ha puesto en contacto con él desde que la matriculó en la escuela para señoritas de Calvierri.